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急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后早期改善腦血循環治療研究進展

作者:未知

   【摘要】 靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中早期恢復血流的首選方案,但很大一部分患者在靜脈溶栓后仍處于殘疾狀態,早期血管內治療、抗血栓等治療在一定程度上能提高血管再通率,改善腦血循環,改善患者預后。本文對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后早期改善腦血循環治療的研究進展進行綜述。
   【關鍵詞】 急性缺血性腦卒中; 靜脈溶栓; 改善腦血循環; 綜述
   Research Progress of Early Improvement of Cerebral Blood Circulation after Intravenous Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke/WU Zhiwu.//Medical Innovation of China,2019,16(18):-168
   【Abstract】 Intravenous thrombolysis is the first choice to restore blood flow in the early stage of acute ischemic stroke,but a large number of patients are still disabled after intravenous thrombolysis.Early endovascular therapy,early antithrombotic therapy and other treatments can to some extent improve the rate of vascular recanalization,improve cerebral blood circulation,and improve the prognosis in patients.This article reviewed the research progress of early improvement of cerebral blood circulation after intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke.
   【Key words】 Acute ischemic stroke; Intravenous thrombolysis; Improvement of cerebral blood circulation; Reviews
   First-author’s address:The No.3 People’s Hospital of Nanning,Nanning 530003,China
   doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.043
   2018年3月美國心臟/卒中學會發布了《2018年急性缺血性腦卒中早期處理指南》[1],隨后2018年9月中華醫學會神經病學分會腦血管病學組發布了《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]。這兩版最新的指南仍然把重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator,
  rt-PA)靜脈溶栓推薦為目前急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)早期恢復血流、改善腦血循環的首選方案(Ⅰ級推薦,A級證據)。隨著各地卒中中心建設工作的開展,接受超早期靜脈溶栓的AIS患者數量將會有明顯的增長,越來越多的患者從中獲益。但是在靜脈溶栓后能實現血管再通的患者最多僅50%左右,其中又有20%左右的概率發生再閉塞,而靜脈溶栓后能完全生活自理的(modified Rankin Scale,mRS 0~1)最多也只有55.6%[3],所以靜脈溶栓的療效并不算滿意,在努力做好靜脈溶栓工作的同時,還應該進一步研究其他改善腦血循環治療方法。本文對AIS靜脈溶栓后早期改善腦血循環治療研究進展進行綜述。
  1 血管內治療
   近年來AIS早期血管內治療成為臨床應用和研究的熱點,血管內治療包括血管內機械取栓、動脈溶栓、血管成形術及支架植入術等。理論上血管內治療靶向性優于靜脈溶栓,但已有的研究表明越過靜脈溶栓直接血管內治療并沒有帶來比靜脈溶栓有更多獲益,甚至可能會增加不良預后的風險[4-5]。靜脈溶栓聯合血管內治療是近年來AIS早期治療的重要進展。
   2015年發表在新英格蘭醫學雜志的5個關于大血管閉塞AIS的血管內治療研究表明,接受rt-PA靜脈溶栓的前循環大血管閉塞AIS患者發病后8 h內進行血管內治療(主要是機械取栓)比單獨靜脈溶栓提高了血管再通率及預后良好(mRS 0~2)率,血管再通率可達88%~100%,預后良好率最高可達60%,而且開始血管內治療的時間越早獲益越大,發病3 h內完成穿刺的與單獨靜脈溶栓的相當獲益比為2.79倍,6 h下降至1.98,8 h后獲益已不明顯[6-11]。這幾項研究肯定了靜脈溶栓聯合機械取栓在大血管閉塞AIS中的療效,應盡早實施。而在前循環小血管、后循環血管閉塞AIS中的療效有待進一步的研究。
   有研究顯示動脈溶栓可能會增加發病后90 d的預后良好率,但尚無證據證明單純動脈溶栓療效優于靜脈溶栓,也無證據證明靜脈溶栓聯合動脈溶栓優于靜脈溶栓聯合機械取栓。目前最新指南推薦血管內治療優先選擇機械取栓,在機械取栓未能恢復良好灌注時,如果在6 h動脈溶栓時間窗內,可以有選擇性地給予rt-PA動脈溶栓,但獲益不明確,仍處于臨床探索階段。
   除了rt-PA,臨床上有越來越多的中心在嘗試應用其他抗血栓藥物來促使閉塞血管恢復再通。韓國一項回顧性研究發現,18例初始機械取栓失敗的AIS患者給予動脈內注射替羅非班,14例(77.7%)患者在注射替羅非班和隨后的血栓切除術后成功實現血管再通[12]。我國宣武醫院一項前瞻性研究[13]納入180例機械取栓的AIS患者,其中90例聯合替羅非班治療,另外90例未給予替羅非班,出現癥狀性顱內出血(symptomatic intracranial hemorrhage,sICH)的替羅非班組有10例(11%),單獨機械取栓組有9例(10%)(P=0.808);發生早期閉塞的替羅非班組有4例(4.4%),單獨機械取栓組有   8例(8.9%)(P=0.370);161例受試者(89%)完成了長期隨訪,替羅非班組與單獨機械取栓組相比,死亡率較低(23% vs 44%,P=0.005);給予替羅非班與較好的長期功能獨立性概率相關[調整后的比值比為4.37,95%置信區間(1.13,16.97),P=0.033]。還需要進一步的研究來確定替羅非班在促使血管再通及預防早期再閉塞方面的療效、潛在機制及其最佳治療方案。
   2016年發表的一項研究納入了45例急性前循環大動脈閉塞AIS患者,均為機械取栓、動脈溶栓未能實現血管再通者,其中17例進行了動脈支架植入術,90 d預后良好率高于另外28例沒有支架治療的患者(35.3% vs 7.1%,P=0.039),且降低了腦疝發生率(11.8% vs 42.9%,P=0.046)[14]。目前已有的研究提示急診顱內外動脈支架植入可能是機械取栓失敗有益的補救措施,但樣本量都較小,缺乏大型隨機對照試驗證據,所以指南推薦級別不高(Ⅲ級推薦,C級證據)。
  2 抗血小板治療
   2012年荷蘭發表的ARTIS研究[15]是首個關于靜脈溶栓后早期抗血小板治療的多中心、開放式、前瞻性臨床研究。研究者認為靜脈溶栓后血管再閉塞可能緣于血小板的激活,而早期給予抗血小板治療可能會降低再閉塞風險而提高療效。ARTIS研究納入了642例接受rt-PA靜脈溶栓的患者,隨機分為阿司匹林組322例(溶栓開始后90 min內靜脈滴注阿司匹林300 mg)和對照組320例(溶栓
  24 h后才給予阿司匹林),結果顯示:90 d時阿司匹林組預后良好率為54.0%,對照組為57.2%,差異無統計學意義(P=0.42);阿司匹林組癥狀性顱內出血(symptomatic intracranial haemorrhage,SICH)發生率為4.3%,對照組為1.6%,差異有統計學意義(P=0.04),試驗也因此提前終止。ARTIS研究提示靜脈溶栓后早期給予抗血小板治療者良好預后率并無增加,但SICH發生率增加。基于該研究證據,當前指南對于抗血小板治療仍推薦常規在靜脈溶栓后24 h開始。有學者分析該試驗中可能的影響因素[16]:(1)納入標準未區分發病機制、病情嚴重程度等;(2)阿司匹林為靜脈用藥,且用量較大;
  (3)給予阿司匹林前未復查CT,無法排除給藥前發生的SICH。
   2013年巴塞羅那Amaro等[17]發表一項單中心回顧性研究有不同的結果,納入172例AIS靜脈溶栓患者,有139例在溶栓后24 h內啟動了抗血小板治療(阿司匹林或氯吡格雷),另外33例在溶栓
  24 h后啟動,兩組患者的卒中亞型、NIHSS等基線資料無顯著差異,在溶栓結束時的血管開通率相似,但溶栓結束后3 d早期抗血小板組血管再通率稍增高,而且90 d的改良Rankin量表分值及NIHSS分值有所下降,且兩組SICH比例比較差異無統計學意義(P>0.05),研究提示早期抗血小板治療無安全性問題,而且傾向于帶來更好的遠期預后。
  2015年美國辛辛那提發表的CLEAR-FDR研究[18]納入了27例給予標準劑量rt-PA(0.9mg/kg)靜脈溶栓的AIS患者,溶栓治療開始后15~57 min內給予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑依替巴肽[先予負荷量135 μg/kg,隨后予0.75 μg/(kg·min)靜脈注射2 h],1例(3.7%)出現癥狀性顱內出血,與單獨靜脈溶栓比并沒有增加出血風險,并且顯示出預后良好傾向,支持進一步研究阿替普酶+依替巴肽聯合治療對預后的影響。2016年來自韓國的一項納入了456例患者的回顧性非隨機對照研究也顯示血管再通后24 h內啟動抗血小板治療不增加出血風險[19]。日本報道了一例右側頸內動脈閉塞靜脈溶栓無效的AIS患者,行頸內動脈支架植入后血管恢復再通,術后立即給予阿司匹林及氯吡格雷聯合抗血小板治療,未出現顱內出血,且14 d時檢查血管無再閉塞[20]。這些研究提示靜脈溶栓后早期抗血小板治療的價值需要進一步的隨機對照試驗評估。最新指南推薦在合并一些特殊情況時,權衡利弊后可以考慮在靜脈溶栓后24 h內給予抗血小板治療,但推薦級別不高(Ⅲ級推薦,C級證據)。有必要進一步研究關于靜脈溶栓后啟動抗血小板治療的最佳時機、藥物及劑量等問題。
  3 抗凝
   一直以來都沒有證據表明華法林、肝素等抗凝藥物在AIS治療中有明顯獲益,其療效往往被出血風險抵消,目前主要應用于心源性腦栓塞的二級預防上。ARTSS-2是第一個靜脈溶栓聯合抗凝治療的隨機對照臨床研究,納入了90例接受靜脈溶栓的AIS患者,單純靜脈溶栓29例,靜脈溶栓聯合低劑量阿加曲班30例,靜脈溶栓聯合高劑量阿加曲班31例,聯合治療并未顯示出發生SICH風險增高的趨勢(分別為10%、13%及7%),而顯示出更好的預后趨勢(90 d預后良好率分別為21%、30%、32%)[21],但該研究樣本量較小,有待進一步大規模研究提供抗凝治療獲益的臨床證據。
  4 其他
   人尿激肽原酶(Human Urinary Kallidinogenase,HUK)是我國2005年上市的國家Ⅰ類化學新藥,已有很多研究表明它可以改善腦梗死患者的側支循環、增加腦灌注、促進腦功能恢復[22-23],改善遠期預后[24],甚至降低顱內動脈支架植入術后再狹窄發生率及腦梗死復發率[25-26]。天津環湖醫院一項研究納入200例AIS患者,隨機分為實驗組(100例)和對照組(100例),對照組給予rt-PA(0.9 mg/kg),實驗組給予rt-PA(0.9 mg/kg)+HUK(0.15 PNAU/d,連續7 d),與對照組相比,實驗組治療后7、90 d時NIHSS評分顯著降低(t=2.391、2.714,P<0.05),90 d時BI評分明顯高于對照組(t=2.675,P<0.05)[27]。北京協和醫院正在進行的RESK研究[28],是目前關于HUK臨床應用規模最大的多中心臨床試驗,將納入2 000多例AIS患者,旨在評價HUK有效性及安全性,彌補HUK上市以來缺乏的大規模的臨床研究數據。    丁基苯酞(Dl-3-n-Butylphthalide,NBP)是我國另外一個用于缺血性卒中的Ⅰ類化學新藥,是從分離芹菜種子物質基礎上合成的一種合成化合物。近期的多個動物試驗發現NBP能夠減少血栓形成和血管收縮、促進血管新生、增加腦灌注、保護血腦屏障[29-31],還能抑制缺血再灌注損傷、保護神經、促進神經再生、促進神經功能恢復[32-34]。也有一些臨床試驗發現NBP能降低AIS的NIHSS分值、提高日常生活自理能力、改善認知功能障礙[35-37]。
   綜上所述,早期恢復梗死區的腦血循環仍然是治療AIS患者最有效也是最重要的措施,近年來血管內治療取得重大進展,提高了靜脈溶栓后的血管再通率及遠期預后良好率,但仍有很大一部分患者最終處于殘疾狀態,部分原因可能是靜脈溶栓、血管內治療的延遲以及完全再灌注的低比率、微循環血栓形成、缺血再灌注損傷等。所以目前最好的辦法應該是盡早通過靜脈溶栓、血管內治療恢復腦血循環,同時抗血栓等治療預防血管再閉塞、防治微循環血栓形成、改善微循環,以及神經保護、促進神經修復,形成一個多靶點干預的綜合性治療策略。相比過去,隨著影像技術的發展,能夠獲取真實體現腦血循環的客觀依據,在當前普遍熱衷于發展血管內治療技術的同時應繼續關注藥物治療方面的研究,包括我國傳統醫藥,都有著廣闊的研究前景。
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